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Protocoles de recherche des membres du GRIG

Pr Natacha Teissier

Service d'ORL pédiatrique

Inserm U1141

Hôpital Robert Debré

48, Bd Sérurier

75019 Paris

natacha.teissier@aphp.fr

Études en cours de recrutement

GANCIMVEAR

Rationnel (contexte et hypothèses) :

 

L'infection congénitale par le cytomégalovirus (CMV) est la première cause de surdité neurosensorielle d'origine non génétique. Elle concerne 0,5 à 1% des naissances. Vingt à trente pourcents des enfants développeront une surdité, dont certaines évolueront progressivement vers la surdité profonde bilatérale.

A ce jour, aucun traitement curatif n'est proposé face à cette dégradation auditive; la prise en charge ne comporte que la mise en place d'un appareillage auditif ou d'un implant cochléaire. De nombreuses études rapportent l'utilité d'un traitement antiviral sur l'évolution de la surdité : elles concernent principalement les nourissons présentant une forme symptomatique multisystémique de l'infection recevant 6 semaines de Ganciclovir éventuellement relayé par du Valganciclovir. Elles ont montré un bénéfice sur la stabilisation de la perte auditive, voire même une amélioration.

Les études foetopathologiques de fœtus infectés par le CMV menées dans l'unité Inserm U676/1141 de l'Hôpital Robert Debré ont confirmé la présence du virus dans les structures de l'oreille interne et au niveau tant cochléaire que vestibulaire (strie vasculaire, membrane de Reisnner, cellules sombres). L'hypothèse soulevée est celle d'une dérégulation potassique progressive consécutive à l'atteinte de ces structures intervenant dans le recyclage potassique indispensable à la dépolarisation des cellules neurosensorielles.

Un traitement antiviral, dans ce contexte, pourrait diminuer la charge virale et permettre la régénération de ces cellules aboutissant à un réamorçage des pompes à potassium. Par ailleurs, l’atteinte vestibulaire est fréquente et souvent méconnue, liée au même mécanisme.

Compte-tenu de la persistance prolongée du virus au sein de l’oreille interne sur les prélèvements histologiques et virologiques, reponsable des poussées évolutives de l’infection, nous souhaitons évaluer le bénéfice d’un traitement antiviral post-natal sur la prévention de la dégradation de l’audition et de la fonction vestibulaire.

 

Originalité et Caractère Innovant :

Le principal défi dans la prise en charge de l’infection congénitale par le CMV repose sur la mise en place de protocoles thérapeutiques visant à prévenir la dégradation de l’audition chez les enfants infectés par le virus. Actuellement, le traitement antiviral est réservé à la période néonatale. Aucun protocole ne permet de limiter la dégradation de l’audition en post-natal : seule une prise en charge palliative est proposée quelle soit un appareillage audioprothétique ou un implant cochléaire en cas de surdité profonde.

Ce projet correspond donc à la seule proposition thérapeutique préventive de la dégradation de l’audition et de la fonction vestibulaire chez les enfants présentant une dégradation de l’audition suite à une infection congénitale par le CMV.

 

 

Impact potentiel des résultats attendus sur la prise en charge des patients:

Devant la dégradation de l’audition chez des enfants présentant un antécédent d’infection congénitale par le CMV, la prise en charge actuelle se résume à constater la perte auditive et à proposer un appareillage auditif en cas de surdité moyenne ou sévère, voire un implant cochléaire pour les surdités profondes. La perspective de pouvoir ralentir la perte auditive, ou même de la préserver voire l’améliorer, permet donc de se placer en amont et donner un espoir aux enfants et aux familles de ne pas évoluer inexorablement vers la surdité profonde.

Si le traitement par Valganciclovir montre un bénéfice sur le plan individuel, même temporaire sur l’audition et sur la fonction vestibulaire, et en l’absence d’effet secondaire significatif, il pourrait éventuellement être renouvelé à distance lors d’une nouvelle dégradation auditive.

 

Objectif Principal :

Evaluation de l’effet d’un traitement antiviral par Valganciclovir per os pendant 6 semaines, comparativement à un groupe contrôle ayant la prise en charge standard, sur l’audition à 6 mois chez des enfants présentant une surdité moyenne ou sévère, dans le cadre d’une infection congénitale par le CMV.

 

 

Objectifs Secondaires :

  • Evaluation de la cinétique auditive à 6 semaines et 3 mois, après traitement par Valganciclovir per os pendant 6 semaines, comparativement à un groupe témoin, chez des enfants présentant une dégradation de l’audition dans un contexte d’infection congénitale à CMV.

  • Evaluation de la tolérance hématologique et rénale au Valganciclovir chez ces enfants.

  • Evaluation de l’effet d’un traitement par Valganciclovir per os pendant 6 semaines, comparativement à un groupe témoin, sur la préservation de la fonction vestibulaire à 6 mois chez les enfants infectés en congénital par le CMV.

  • Evaluation de l’impact budgétaire du traitement par Valganciclovir sur la prise en charge des patients selon les groupes.

 

Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) :

- Seuil auditif en dB à M6 mesuré par potentiels évoqués auditifs (PEA) si <5ans, ou audiogramme oreilles séparées si ≥ 5 ans. Etant donné l’évolution différente de chaque oreille chez un même enfant, et la prise systémique du traitement (per os), une seule sera concernée par cette évaluation (la plus atteinte ou l’oreille droite en cas de seuil initial identique)

 

Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) :

  • Seuil auditif en dB mesuré à S6, M3 par potentiels évoqués auditifs si <5ans, ou audiogramme oreilles séparées si ≥ 5 ans sur l’oreille concernée par le critère d’évaluation principal.

  • Seuil auditif en dB mesuré à M0, S6, M3 et M6 sur les 2 oreilles de chaque enfant.

  • Fonction vestibulaire : épreuves cliniques, épreuves caloriques, potentiels évoqués myogènes, enregistrement des réponses vestibulo-oculaires à M0 et M6.

  • Tolérance : NFS, urée, créatininémie à S1, S2, S4 et S6.

  • Impact budgétaire : traitement médicamenteux, implant cochléaire et chirurgie en cas de surdité profonde, rééducation orthophonique. Ce critère sera évalué à partir des données de l’essai et d’une étude de simulation de coût de la prise en charge d’un sujet présentant une surdité profonde, à partir des données de la littérature.

 

Population d’étude : Principaux critères d’inclusion et de non inclusion

Critères d’inclusion :

- Enfant de 6 mois à 7 ans

- Antécédent d’infetion congénitale par le CMV prouvée

- Seuil auditif entre 40 et 90 dB à au moins 1 oreille.

            NB : le critère d’évaluation principal sera évalué sur une seule oreille :

  • celle présentant un seuil auditif [40-90] dB si le seuil de la seconde se situe en dehors de l’intervalle ;

  • si les seuils auditifs des 2 oreilles se situent dans l’intervalle [40-90] dB, on choisira l’oreille la plus atteinte ;

  • si les seuils auditifs des 2 oreilles à l’inclusion sont identiques, on choisira l’oreille droite.

 

Non inclusion:

- Neutropénie connue

- Antécédent de neutropénie sous valganciclovir

 

 

Si groupe comparateur :

Groupe expérimental : Traitement par Valganciclovir, 16mg/kg 2 fois par jour pendant 6 semaines ; per os, sous forme sirop (pédiatrique) ou cp selon l’âge de l’enfant…

 

Groupe contrôle : Prise en charge standard. Ce groupe représentera l'évolution naturelle de la surdité dans le contexte d'infection congénitale par le CMV.

 

                                                     

Durée de la participation de chaque patient : 6 Mois

 

 

 

Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) : 36 mois

 

Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP): 52

Une analyse faite sur un echantillon de patients présentant une surdité modérée à sévère retrouve un seuil auditif moyen de 67 +/- 20 dB ; avec une perte moyenne (jusqu’au seuil de 120 dB, surdité profonde) de 18 dB sur 6 mois.

L’hypothèse de cette étude est que le seuil auditif à M6 chez les sujets traités serait de 67 dB, et chez les sujets contrôles de 85 dB, avec un écart type de 20. Ainsi, avec un risque alpha de 5% et une puissance de 90%, 26 sujets par groupe (52 au total) seront nécessaires.

 

Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC): 1/mois/centre

 

 

Autres éléments garantissant la faisabilité du projet

La plupart des évaluations sont effectuées dans le cadre d'une prise en charge classique ORL: évaluation auditive par des potentiels évoqués auditifs ou un audiogramme ; évaluation vestibulaire par des épreuves vestibulaires tous les 6 mois.

Les patients détectés positifs pour le CMV en période néonatale sont orientés en ORL de façon habituelle pour dépister une atteinte auditive. Une collaboration avec les équipes de néonatologie et d’ORL dans chaque centre concerné est dores et déjà établie en ce sens.

 

Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique

La surdité est la principale complication de l’infection congénitale par le CMV ; elle concerne 22-33% des enfants infectés congénitalement, en sachant que cette infection concerne 1% des grossesses. L’existence d’un traitement antiviral limitant la dégradation de l’audition, voire permettant d’améliorer le seuil auditif de ces enfants constituerait une réelle avancée thérapeutique. Ceci est particulièrement pertinent pour les enfants présentant une surdité prélinguale pour lesquels le pronostic sur le développement du langage peut être complètement modifié par le ralentissement de la perte auditive, ou simplement le décalage temporel de la dégradation. Dans ce contexte, la surdité majore le tableau clinique chez des enfants quelques fois lourdement handicapés par ailleurs.

Tout traitement permettant de ralentir l’évolution parfois inéluctable chez ces enfants vers la surdité profonde doit être défendu.

Enfin, la première année de prise en charge d’un enfant sourd profond nécessitant une implantation cochléaire est évaluée à 35 000 euros (implant cochléaire, chirurgie, prise en charge orthophonique). Si le traitement antiviral permet de stabiliser la perte auditive de quelques enfants présentant une surdité modérée ou sévère, voire de l’améliorer, cela pourrait justifier pleinement le coût du traitement antiviral pour l’ensemble des enfants pris en charge dans ce protocole.

 

BIBLIOGRAPHIE Merci de citer 5 articles maximum, référents du domaine, justifiant l’intérêt du projet au niveau national / international

1 : Teissier N, Delezoide AL, Mas AE, Khung-Savatovsky S, Bessieres B, Nardelli J, et al. Inner ear lesions in congenital cytomegalovirus infection of human fetuses. Acta Neuropathol. 2011 Dec;122(6):763-74.

2 : Kimberlin DW, Lin CY, Sanchez PJ, Demmler GJ, Dankner W, Shelton M, et al. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr. 2003 Jul;143(1):16-25.

3 : Meine Jansen CF, Toet MC, Rademaker CM, Ververs TF, Gerards LJ, van Loon AM. Treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection with valganciclovir. J Perinat Med. 2005;33(4):364-6.

4 : Amir J, Wolf DG, Levy I. Treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection with intravenous ganciclovir followed by long-term oral valganciclovir. Eur J Pediatr. 2010 Sep;169(9):1061-7.

5 : Yilmaz Ciftdogan D, Vardar F. Effect on hearing of oral valganciclovir for asymptomatic congenital cytomegalovirus infection. J Trop Pediatr. 2011 Apr;57(2):132-4.

INFECSMELL

Objectif principal : Estimer la proportion d’enfants atteints d’un trouble olfactif parmi les enfants ayant une infection congénitale à CMV

 

Objectifs secondaires :

- Comparer la proportion de troubles olfactifs entre les enfants atteints d’une infection symptomatique à CMV à la naissance et ceux ayant une infection asymptomatique à la naissance

- Evaluer les performances du nouveau test olfactif (mélange d’odeurs) en le comparant au test olfactif monomoléculaire (odeurs simples) considéré comme le « gold standard ».

- Déterminer la présence d’un lien entre troubles olfactifs et troubles auditifs chez les enfants ayant une infection congénitale à CMV

- Evaluer la performance des tests olfactifs dans le cadre du dépistage de troubles auditifs

 

Nombres de sujets

-    Groupe CMV : 80 enfants avec infection congénitale au CMV

  • 40 enfants symptomatiques à la naissance

  • 40 enfants asymptomatiques à la naissance

  • Groupe Contrôle : 40 enfants appariés sur l’âge et le sexe avec les sujets du groupe “CMV”

 

Critères d’inclusion

 

Critères communs :

- Enfants de 3-10 ans

- Ayant reçu une information adaptée

- Accord oral de l’enfant à participer à l’étude

- Consentement éclairé et écrit des deux parents

- Affiliation à un régime de sécurité sociale

- Absence de rhume ou de pathologie pouvant expliquer un trouble olfactif autre que l’infection congénitale à CMV

 

Groupe « CMV » :

    • PCR CMV positive dans les urines et/ou le sang dans les 3 1ères semaines

    • ou diagnostic rétrospectif sur PCR positive sur test de Guthrie.

  • Parmi ces enfants, deux groupes seront distingués :

    • Infection congénitale asymptomatique à la naissance

    • Infection congénitale symptomatique à la naissance : retard de croissance, prématurité, pétéchies, splénomégalies, thrombopénies, ictère, nombre de plaquettes basses, atteintes digestives…

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Groupe « Contrôle » :

- Sujets sains contrôles. Le statut sérologique vis-à-vis du CMV ne sera pas connu et supposé négatif à la naissance

- Appariés sur l’âge (à un an près) et le sexe à partir du recrutement des enfants ayant une infection CMV symptomatique

-  Consultants au service d'ORL et d’anesthésie pour une pathologie orthopédique, viscérale, ou relevant d’une chirurgie cervicale ou d’oreille en excluant toute pathologie nasosinusienne et à audition normale

 

 

 

 

 

Critères de non-inclusion

 

- Sinusite chronique, Rhinopharyngite, etc.,

 

 

 

Schéma de l’étude

Deux tests olfactifs, orthonasals non invasifs:

  • Test olfactif d’odeurs simples, composé de 9 stylos olfactifs avec des odeurs monomoléculaires  sont l’isoamylacétate, l’anéthol, le citronellal, le limonène et l’eugénol.

  • Test olfactif de mélanges d’odeurs composé de 9 stylos olfactifs avec des mélanges de 2 odeurs.